章转载自：中国皮肤性病医学杂志2017年05期566页
作者：夏登梅，闫薇，李薇
【摘要】IL-33 ( Interleukin-33 ) 是 IL-1 ( Inter-leukin-1) 家族的新成员，ST2 是其特异性受体。内皮细胞、上皮细胞、巨噬细胞、肥大细胞、树突状细胞均能产生 IL-33，它可通过与特异性受体 ST2 结合诱导Th2 型细胞因子基因表达，促进 Th2 介导的免疫应答。近年来研究表明 IL-33 在一些自身免疫性疾病、炎症性疾病中起到炎症因子的作用。部分研究表明 IL-33 对疾病的诊断及评估有一定的作用。本文对 IL-33 与常见自身免疫性及变态反应性皮肤病的相关性研究进展作一综述。
1. 1 IL-33 的 结 构 2005 年，Schmitz等通过数字化 IL-1 家族细胞因子数据库中蛋白序列比对，发现 IL-33 与 IL-1有关。IL-33 是 IL-1 家族中的一员，于其C 端 IL-1 家族特有的保守结构—β 转角。人类 IL-33 基因位于 9 号染色体( 9p24. 1) ，编码 270 个多肽组成的氨基酸，分子量约为 30000。其中 54% 的氨基酸序列与小鼠具有同源性。1. 2. 1 IL-33 分泌细胞及受体 L-33 曾被认为可从角质形成细胞、上皮细胞、内皮细胞分离出，现认为它是一种可被多种组织释放的前炎症因子。在蛋白水平，IL-33 主要由上皮细胞和内皮细胞分泌，在适宜的刺激下免疫细胞、巨噬细胞、树突状细胞也可产生 IL-33。抗原相关的分子模式分子及一些细胞因子如TNF-α，IL-1，IFN-γ 都能刺激巨噬细胞分泌 IL-33。作为预警因子，坏死的细胞可以分泌 IL-33，并且 IL-33 主要在内皮、上皮细胞分泌，它可能在感染和炎症性疾病中具有重要作用。ST2 分子是IL-1 受体家族的一员，它包括两种形式:成熟的膜性 ST2( ST2L) 及可溶性的分泌型 ST2( s ST2) 。ST2L 主要在自然杀伤细胞、肥大细胞、单核细胞、树突状细胞、粒细胞、Th2 细胞表面表达。1. 2. 2 IL-33 作 用方式 IL-33 能在细胞核及细胞外两个部位起作用，包括两种形式: 前 体 IL-33 ( pro-IL-33) 和 成 熟IL-33 ( mature IL-33， mtr IL-33 )。Pro IL-33 主要位于细胞核中，当受到炎症或其他刺激时，释放出 pro IL-33 并被分解为更小分子量的 mtr IL-33。Luzina等认为与 mtr IL-33 不同的是 pro IL-33 能不依赖于受体 ST2 而促进炎症发生，而mtr IL-33 依赖于受体 ST2，IL-33 与 IL-33 受体结合后促进髓样细胞分化反应蛋白 ( Myeloid differentiation primary re-sponse protein 88，My D88 ) 、IL-1 受体相关蛋白酶 1、4 向细胞浆内 ST2 受体复合物募集，诱导核因子-κB( NF-κB) 、细胞外信号调节蛋白酶 1 和 2，p38，c-Jun 等蛋白信号通路活化，导致炎症介质 IL-1β，IL-3，IL-5，IL-6，IL-13，TNF 的 产生，促进 Th2 细胞介导的免疫反应。
2. 1. 1 特应性 皮 炎 ( Atopic dermatitis，AD) AD 是一种慢性炎症性疾病。经典的 Th2 型细胞因子如 IL-4，IL-5，IL-13 在AD 患者急性期皮损中表达，慢性期主要为 Th1 细胞产生的 IFN-γ。IL-33 是IL-1 家族的新成员，与 Th2 细胞介导的免疫反应有关。它主要在屏障组织如皮肤、小肠、肺中表达，能激活 Th2 细胞、肥大细胞、嗜酸性细胞产生 Th2 型细胞因子。近年来有研究表明 IL-33 是 AD的一个危险信号，在患者皮损中 IL-33 表达水平升高。将重组 IL-33 注射入小鼠皮肤后导致 T 细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞浸润，同时刺激 Th2 型细胞因子释放，表明 IL-33 在 Th2 细胞介导的免疫反应中的重要作用。与正常人相比，AD 患者血清中 IL-33 水平明显升高，并且与患者皮损严重程度评分呈正相关。红斑、丘疹、结痂、抓痕、苔藓样变是AD 患者常见的 5 类皮损，IL-33 与抓痕和干燥评分有相关性。局部使用钙调神经酶抑制剂如他克莫司后，患者皮损严重程度评分明显下降，血清中 IL-33 水平降低。表明 IL-33 与 AD 发病机制有关，机械损伤、皮肤屏障功能障碍可导致角质形成细胞、内皮细胞、成纤维细胞 IL-33 表达增多，血清中 IL-33 水平可能是AD 患 者 病 情 严 重 程 度 的 一 个 预 测指标。2. 1. 2 慢性荨麻疹 慢性荨麻疹是一种常见皮肤病，许多细胞因子参与慢性荨麻疹发病过程，有研究表明与正常人及非皮损区皮肤相比，皮损区 IL-33 表达明显增加。国内有学者对慢性荨麻疹治疗前后血清 IL-33 检测发现，慢性荨麻疹患者血清 IL-33 水平明显升高，与患者病情严重程度呈正相关。氯雷他定治疗 4 周后患者血清 IL-33 水平未见明显下降，推测持续高水平 IL-33 表达可能为慢性荨麻疹患者停用抗组胺药后易复发原因之一。2. 1. 3 过敏性紫癜 过敏性紫癜是最常见的由 Ig A 相关免疫复合物介导的血管 炎，但 其 发 病 的 分 子 机 制 尚 不 清。Chen T 等发现在过敏性紫癜患者活动期血清 IL-33 水平明显高于恢复期，并与患者的疾病严重程度及血清中 Ig A 抗内皮细胞抗体相关。他们推测过敏性紫癜患者血清中 IL-33升高且与其发病机制中Ig A 抗体的产生有关。2. 2. 1 系统性红斑狼疮( Systemic lupuserythematosus，SLE) 系统性红斑狼疮是一种复杂的慢性炎症性自身免疫性疾病，导致多种组织、器官损害。细胞因子介导的免疫参与 SLE 和其他自身免疫性疾病发病。IL-33 是一种前炎症因子，在SLE 患者中被认为是主要的效应分子。有研究指出在 SLE 患者血清中 IL-33 水平升高，并且与 SLE 患者疾病严重程度及肾脏损伤有关。同时 Mok 等认为与正常组相比，急性期 SLE 患者血清中可溶性的受体 ST2 升高，与患者病情严重程度呈正相关，且对于治疗反应比较敏感。它可能是一个潜在的疾病严重程度衡量指标。在 SLE 患者血清中 CＲP，ESＲ，Ig A 与 IL-33 密切相关。总所周知，CＲP，ESＲ 水平升高表明 SLE 患者处于急性炎症期，这以研究结果表明IL-33与 SLE 患者急性炎症期有关。2. 2. 2 系统性硬化症 ( Systemic sclero-sis，SSc) SSc 是以皮肤和内脏器官硬化为主要表现的系统性结缔组织病，主要由 Th2 细胞介导的自身免疫性疾病。Manetti 等对 SSc 中 IL-33 和受体 ST2 的作用进行研究，发现 IL-33 和 ST2 在 SSc中表达异常。随后 Yanaba 等发现与健康对照组相比，SSc 患者血清中 IL-33水平升高，并且弥漫性皮肤硬化患者血清中 IL-33 水平高于局限性皮肤硬化患者。同时肺纤维化也在血清 IL-33 水平升高患者中出现。这表明IL-33 可能参与了 SSc 的发病。2. 2. 3 寻常型天疱疮 ( Pemphigus vlu-garis，PV) PV 是由抗桥粒芯糖蛋白 3和( 或) 抗桥粒芯糖蛋白 1 自身抗体介导的棘层细胞松解，以皮肤和( 或) 粘膜水疱、糜烂为主要表现的自身免疫性水疱性疾病。PV 发病的确切分子机制仍不清楚，细胞因子信号功能异常可能参与PV 患者发病。IL-33 和可溶性 ST2 在炎症调节过程中起重要作用，然而过度表达可能会导致自身免疫性疾病的发生。有学者对 IL-33 及 ST2 在 PV 患者中的作用进行研究，探讨其血清中 IL-33 水平与患者临床严重程度及激素治疗剂量间的关系。他们发现 PV患者血清中 IL-33 水平明显升高，并与患者病情严重程度呈正相关。皮损面积 1mg/kg/day强的松治疗患者血清中 IL-33 水平较小于 1mg/kg/day 治疗患者高。随着治疗，患者皮损好转，IL-33 水平 下 降。表 明IL-33 可能参与 PV 的发生，与患者病情严重程度相关。皮损受累面积广者较累及面积小者，其 IL-33 水平更高，表明它能反应炎症的严重程度。认为 IL-33 可能是通过诱导 IL-6，TNF-α 的产生，促进Th2 细胞活化，参与 PV 的发病，影响疾病的严重程度。
作为一种前炎症因子，IL-33 在过敏反应、自身免疫性疾病等慢性炎症性疾病中有重要作用。已经证实 IL-33 /ST2通路参与多种不同的病理过程。IL-33及其受体 ST2 是变态反应性、自身免疫性疾病潜在的治疗靶点，然而他们在这些疾病中的具体机制仍不是很清楚。
因此需要更多的遗传、免疫及其他相关研究，进一步对 IL-33、ST2 结构及其在这些疾病中的功能、信号通路进行研究，这将可能为这些疾病的发病机制及治疗提供新思路。
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