在对 HPV 疫苗效果进行评价时，出于伦理方面考虑，世界卫生组织( WHO) 疫苗监管部门将宫颈上皮内 瘤 样 变 ( cervicalintraepithelial neoplasia，CIN)Ⅱ/Ⅲ 和原位腺癌( adenocarcinoma in situ，AIS) 作为疫苗效力试验临床研究终点，并未将浸润性子宫颈癌设置为临床终点。HPV 感染大多为一过性感染，人体可将其自动清除，但如果持续存在，可能就会引起相关疾病。因此，HPV 持续感染可作为预防性宫颈癌疫苗有效性( vaccine efficacy，VE) 评估终点也被许多研究结果所支持。

3． 1 四价疫苗

四价疫苗( gardasil) 是第一个 HPV 预防性疫苗，已批准适用于 9 ～ 45 岁女性，目前也推荐可用于9 ～ 26 岁男性，主要用于预防由 HPV6，11 感染所引起的生殖器疣及 HPV16，18 型感染所引起的宫颈癌症、宫颈、外阴、阴道癌前病变、不典型病变。

3． 1． 1 对于既往未患生殖器疣和无宫颈疾病的女性的研究 Castellsague 等对 3 819 例年龄分布于 24 ～ 45 岁女性进行随机分组，分别接受安慰剂或四价疫苗。安慰剂组与实验组将持续感染 HPV6 /11 /16 /18 ( ≥6 个月) 或相关亚型引起的宫颈及外生殖器相关疾病的发生设置为有效性的临床终点。在符合方案人群中，年龄分布于 24 ～ 34 岁的女性，疫苗组 792 例中发现 HPV6 /11 /16 /18 型相关的持续感染和生殖器疾病 5 例，安慰剂组 792 例中则发现 56 例，疫苗疗效达 91． 3% ，而年龄分布于 35 ～ 45岁的女性 823 例疫苗组发现 HPV 6 /11 /16 /18 型相关的持续感染和生殖器疾病 5 例，815 例安慰剂组中发现 30 例，疫苗对 35 ～ 45 岁女性 HPV 6 /11 /16 /18 型 相 关 的 持 续 感 染 和 生 殖 器 疾 病 的 疗 效 达83． 8% 。同时，97． 0% 以上妇女 7 个月后血清学测试结果显示 HPV6，11，16 和 18 疫苗类型抗体滴度呈阳性。后续 Castellsague 等进行随访，4 年后受试者 HPV18 抗体滴度呈阳性占 48． 0% ，HPV6，11 和16 疫苗类型依旧保持较高水平抗体，说明接种 HPV四价疫苗安全有效的。

3． 1． 2 对于既往感染过 HPV 女性的研究 在一项研究中，对 18 174 例 16 ～ 26 岁血清学阳性且PCＲ 阴性妇女进行 3 ～ 4 年的研究随访，根据血清学和 HPV DNA( PCＲ 法) 状况来分析了四价疫苗是否有效。结果表明，16 ～ 26 岁女性中针对 HPV6 /11 /16 /18 型相关的 CIN 和外生殖器疾病疫苗的有效性达 100% ，而对于现患感染即血清学阴性及 PCＲ 阳性女性，并未能发现有预防效果。另一项研究针对 24 ～ 45 岁既往有 HPV 感染史女性进行平均 4 年随访发现，接种至少一剂 Gardasil 免疫效力可达66． 9% ，因此，四价疫苗被认为对既往有 HPV 感染的成年女性有益处。FUTUＲEⅠ / Ⅱ Study Group 引入 12 000 例 15 ～26 岁未感染 HPV 的女性进行随机双盲多中心的Ⅲ期临床试验，随访 42 个月结果表明: 四价疫苗gardasil 对于预防对应型别 HPV 持续感染、宫颈病变 CIN2，CIN3 及宫颈原位癌的有效率为 100% ，对预防相应病毒引起的肛门外生殖器疣的有效性达99． 0% ，对预防外阴上皮内瘤变 1 级( VINⅠ) 、阴道上皮内瘤变 1 级( VAINⅠ) 和 VINⅡ/Ⅲ或 VAINⅡ/Ⅲ有效性为 100% 。

3． 2 二价疫苗

二价疫苗( cervarix) 全球范围内获准用于 9 ～ 45岁女性中，用于预防 HPV16，18 感染所致宫颈癌和宫颈癌前病变。cervarix 已在全球约 100 个国家获得批准使用。一项Ⅲ期研究共纳入 18 644 例 15 ～25 岁女性，以对 HPV 二价疫苗预防相关 HPV 基因型所致 CINⅡ、Ⅲ的效果进行评估。这些纳入研究的女性在基线时尚未暴露于 HPV16 或 18 型且至少接种过 1 针次( 常规注射为 3 针次: 0，1，6 个月) 。此项研究在经过平均 14． 8 个月的随访后得出结果为: 二价疫苗对于预防 HPV16 或 HPV18 所致 CINⅡ～ Ⅲ的效力为 90% ( 95% CI: 53 ～ 99) 。在一项扩展性Ⅱ期研究中，对 776 例 15 ～ 25 岁女性进行了为期 6． 4 年的随访，对于至少接种过 1 针次且在基线未暴露于相关 HPV 基因型的女性，该二价疫苗对HPV16 和 HPV18 所致 CINⅡ ～ Ⅲ的保护效力达到100% ( 95% CI: 51 ～ 100 ) 。在 cervarix 一项随访时间长达 8． 4 年 的 研 究 中 显 示，二 价 疫 苗 预 防HPV16 /18 一 过 性 感 染 的 有 效 性 为 95． 1% ，预 防HPV16 /18 相关的 6 和 12 个月持续感染的有效性均为 100% ，预防 HPV16 /18 相关的 CINⅡ+的有效性亦高达 100% 。cervarix 另一项纳入了 14 个国家135 个中心的研究数据的Ⅲ期临床试验中，经过 4年随 访 发 现，在 对 既 往 有 感 染 而 无 现 症 感 染 的HPV16 /18 受试者注射二价疫苗，预防 HPV16 /18相关的 6 个月持续感染、CINⅡ+的有效性分别为72． 3% 和 68． 8% ，而在对既往无感染且无现感染HPV16 /18 的受试者，疫苗预防 HPV16 /18 相关的 6个月持续感染、CINⅡ+的有效性分别为 90． 3% 和94． 6% ; 表明疫苗对既往无感染且现无感染的受试者疫苗效力更强。

一项多国参与的研究组纳入 13 个不同国家的18 000 例年轻妇女作为受试者，对 cervarix 的预防效果进行研究。4 年后研究分析得出: 评价由所有 HPV 类型引起的 CIN3 疗效，Cervarix 对未感染过HPV 人群的预防效果是 93% ( 95% CI: 79 ～ 99) ，于全部接种人群中预防效果为 46% ( 95% CI: 29 ～59) ，这表明 HPV 疫苗有重要的交叉保护作用。另一份报告结果表明，二价疫苗对 12 种非肿瘤疫苗基因型的高危型 HPV 引起 CIN2 ～ 3 级的疗效评价中，cervarix 对 HPV31，33，45 和 51 感染相关的CIN2 或更高级别病变的预防率分别达 88% ，68% ，82% 和 54% ，对于接种的既往未感染过 HPV 的女性有效率为 56% ( 95% CI: 37 ～ 70) ，在接种的整个群体中疫苗的有效率为 34% ( 95% CI: 20 ～ 46) ，这表明预防性 HPV 疫苗对非目标亚型的 HPV 感染亦有交叉预防作用。

3． 3 九价疫苗

九价疫苗( gardasil 9) 目前适用于 9 ～ 26 岁的女性和 9 ～ 15 岁的男性，可预防高危型 HPV16，18，31，33，45，52 和 58 型感染所引起的宫颈癌、肛门癌及外阴、阴道癌，以及低危型 HPV6 和 11 型感染所引起的生殖器疣。在美国默沙东开展的一项随机临床实验中，引入 14 215 例 16 ～ 26 岁的女性进行随机对照试验，接种九价疫苗 gardasil 9 的女性作为实验组，接种四价疫苗 gardasil 的女性为对照组，对两组女性进行 54 个月的样本采集。试验结果显示，实验组中由 HPV31，33，45，52，58 型所引起的宫颈癌、外阴、阴道癌的发病概率为平均每年每 1 000人中 0． 1 人患病; 而对照组则为 1． 6 人患病，九价疫苗在预防上述 5 种 HPV 型别所致癌症的有效性高达96． 7% ( 95% CI: 80． 9 ～ 99． 8) 。同时，在阻断两种疫苗共有的 4 中 HPV 型别方面，九价疫苗与四价疫苗效果相同。一项Ⅲ期双盲、随机临床研究在603 例 9 ～ 15 岁女孩中比较了接种 gardasil 9 和 gar-dasil 后的免疫原性，发现这两种疫苗产生的血清抗体效价十分接近: 抗 HPV6 抗体效价分别为1 679m MU / m L 和 1 565mMU / m L，抗 HPV11 抗体效价分别 为 1 315mMU/m L 和 1 417mMU/m L，血 清 抗HPV16 抗 体 效 价 分 别 为 6 739mMU / m L 和 6 887m MU / m L，抗 HPV18 抗体效价分别为 1 956． 6mMU /m L 和 1 795mMU / m L，并且 9 ～ 12 岁女孩抗 HPV16和 18 抗体效价在数值上均高于 13 ～ 15 岁女孩。另外一项有关疫苗免疫原性的临床研究将 3 066例男、女性分为 9 ～ 15 岁女孩、9 ～ 15 岁男孩及 16 ～26 岁年轻女性三个实验组，在第 0，2 和 6 个月给三个实验组接种九价疫苗，并与第 1 日及第 7 月监测血清抗 HPV 抗体。结果显示，于接种第三针剂后第 4周测定血清抗体三个实验组中产生疫苗相应 HPV 型抗体人数皆 ＞99% ，且抗 HPV 反应持续时间可达 2． 5年。接种疫苗后的不良反应主要出现于注射部位，并且 9 ～15 岁女孩、男孩注射局部不良反应较 16 ～ 26岁女性少，三者发生不良反应比率分别为81． 9% ，72．8% 和 85． 4% 。由于三个实验组中的安全性、保护率、免疫原性相近，因此认为可将 16 ～ 26 岁女性的研究结果桥接到 9 ～15 岁的青少年组上。

截至 2015 年，全球接种 HPV 疫苗的次数已超过 5 700 万人次，报道的常见不良反应有头晕、头痛、晕厥、恶心、呕吐、发热、皮疹、注射部位疼痛、局部水肿和肌肉紧张。三种 HPV 疫苗在接种过程中有短暂的疼痛感，除个别过敏情况发生，没有其他严重的不良反应，也未发现使用疫苗所导致的严重并发症，目前表现出良好的安全性。在获得批准前，对gardasil 和cervarix 都进行大量研究评估预防性 HPV疫苗的安全性。实验结果显示疫苗组最多出现的不良事件为: 接种部位不良反应、发热、恶心和头晕。疫苗组和安慰剂组在严重不良事件、新发自身免疫性和慢性疾病发生率方面没有差异。临床试验中死亡病例分析中未发现死亡原因与疫苗相关。与四价疫苗相比，九价疫苗的受试者在注射部位的不良事件发生率较高，最常见为疼痛、肿胀、红斑及瘙痒; 全身不良事件的发生率相似。临床试验证明HPV 疫苗安全性良好，但仍不清楚疫苗是否终身有效。目前，预防性疫苗大规模的上市后安全性监测还在进行中，认为对孕妇及其胎儿有一定的不良影响，如自然流产、胎儿畸形、胎儿死亡等，故不建议给妊娠妇女接种疫苗。美国妇产科医师协会、国际妇产科联盟等均不建议接种前检测女性是否妊娠，但仍建议在接种期间避孕，如果发现妊娠应停止后续接种，直至分娩后再继续完成接种。哺乳期接种HPV 疫苗对于母婴都是安全的。